Министерство здравоохранения и социального развития РФ

Иркутский Государственный Медицинский университет
Кафедра госпитальной терапии

Зав. кафедрой:

д. м. н., профессор

Орлова Галина

Михайловна
Ответственный

руководитель:

к. м. н. Силин

Александр

Павлович

Реферат

Системная красная волчанка


Выполнила:

врач-интерн

Поскотина Вера

Александровна

Иркутск,

2009 г.

Системная красная волчанка (СКВ) – заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к образованию антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунокомплексного воспаления, следствием которого является поражение многих органов и систем.
СКВ представляет собой яркий пример аутоиммунного заболевания, характеризующегося выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра, цитоплазмы и мембран и развитием иммунокомплексного воспаления. Фундаментальным нарушением в иммунной системе у больных с СКВ в настоящее время представляется генетически обусловленный дефект апоптоза аутореактивных клонов Т- и В-клеток, следствием которого является В-клеточная гиперреактивность и антиген-специфическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. В индукции заболевания, помимо генетических факторов, важную роль играет уровень половых гормонов. Отрицательное влияние эстрогенов подтверждается преимущественным развитием заболевания у женщин детородного возраста, высокой частотой дебюта и/или обострения заболевания после родов и абортов, а также низким уровнем тестостерона и повышенным - эстрадиола у мужчин с СКВ. Среди экзогенных факторов большое значение придается ультрафиолетовому облучению, провоцирующему появление антител к ДНК, бактериальным липополисахаридам, различным группам вирусов, активирующим В-клетки, некоторым лекарственным препаратам.

Потеря иммунной толерантности к собственным, в первую очередь ядерным, антигенам приводит к продукции множества антител, которые оказывают как прямое повреждающее действие, так и опосредованное - через формирование иммунных комплексов и активацию системы комплемента. Характерной особенностью заболевания является поражение сосудов, иммунокомплексное и тромботическое, последнее обусловлено наличием антител к кардиолипину и развитием антифосфолипидного синдрома (АФС). Таким образом, генез системных повреждений рассматривается как смешанный - цитотоксический, иммунокомплексный и тромботический.

Прогрессирующее поражение жизненно важных органов - почек, центральной нервной системы (ЦНС), сердца, легких, системы крови - определяет тяжесть и прогноз заболевания. Поражаются также и другие органы: суставы, серозные оболочки, кожа. Клинически поражение почек выявляется у 50-70% больных, а морфологические изменения - еще чаще. Помимо собственно гломерулонефрита - волчаночного пролиферативного, мембранозного, мезангиопролиферативного, мезангиокапиллярного, фибропластического - встречается также некротизирующий гломерулонефрит, связанный с воспалительной ангиопатией мелких сосудов почек, инфаркты почек, тубулоинтерстициальные повреждения, реноваскулярная гипертензия. В большинстве случаев в нефрологической клинике приходится сталкиваться и с разнообразными экстраренальными проявлениями заболевания. К ним относятся эндо-, мио- и перикардит, легочные инфильтраты и альвеолярные кровотечения, цереброваскулит, тромбоэмболические поражения сосудов конечностей, легких, кишечника, головного мозга, печени, поперечный миелит, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия, асептические некрозы костей, разнообразные кожные проявления. Характерной особенностью СКВ является также сохраняющаяся даже через много лет после начала заболевания активность процесса.

Вовлечение ЦНС при СКВ отмечается, по данным разных авторов, у 19-51% больных. Нейропсихические проявления коррелируют с наличием волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину, лейкопенией, тромбоцитопенией, поражением легких. Отмечаются судороги, цереброваскулит, острые психозы, цефалгии, дисфория, двигательные нарушения, моно- и полинейропатия, асептический менингит. Поперечная миелопатия (ПМП) является хотя и довольно редким - 3,2-1% - но прогностически неблагоприятным и плохо поддающимся терапии проявлением заболевания. В патогенезе играют роль васкулит, ишемическая дисфункция спинного мозга. Связь ПМП с наличием антифосфолипидных антител четко не доказана, хотя при аутопсиях обнаруживаются ишемические некрозы спинного мозга вследствие тромбозов или некротического артериита, дегенерация белого вещества и компрессия спинного мозга субдуральной гематомой. Отмечается, что ПМП встречается у больных с относительно более поздним началом заболевания, у половины больных поражение развивается на шейном уровне. Отмечено также, что и у больных с СКВ без поражения ЦНС имеется снижение когнитивных функций, коррелирующее с повышенным уровнем интерлейкина-6.

Среди поражений сердца наиболее частым (до 33% случаев) является перикардит, причем среди пациентов с активной стадией заболевания частота перикардита еще выше - до 54%. У некоторых больных перикардит оказывается первым проявлением СКВ. Грозным осложнением является тампонада сердца, встречающаяся однако достаточно редко - около 1% случаев, по данным тех же авторов. Частота сердечно-сосудистых осложнений и выявляемые эхокардиографические аномалии коррелируют с уровнем антифосфолипидных антител.

Диффузные альвеолярные кровотечения отмечены менее чем у 2% больных с СКВ, смертность при этой патологии составляет 70-90%. Патогенез до конца не ясен. Предполагается, что имеет место иммунокомплексное повреждение и АФС.

Абдоминалгии встречаются часто, в основе их лежит серозит или васкулит. Васкулит как правило поражает мелкие сосуды и проявляется болями, диаррейным синдромом, кровотечениями. Описан случай внутрибрюшного кровотечения, развившегося в период обострения заболевания, и обусловленного разрывом аневризмы илеоцекальной артерии.

Кроме того, при СКВ возможно развитие панкреатита, встречающегося с частотой 3-8%. В патогенезе обсуждаются такие механизмы, как микротромбозы, васкулит и токсическое воздействие лекарственных препаратов.

В рамках АФС рассматриваются такие проявления заболевания, как пурпура и язвы голеней, синдром Эванса (сочетание гемолитической анемии с тромбоцитопенией), синдром Снеддона (рецидивирующие тромбозы мозговых артерий, сетчатое ливедо и артериальная гипертензия), поражения клапанов сердца, тромбозы коронарных артерий, тромботическая легочная гипертензия.

Костная патология проявляется асептическими некрозами, остеопорозом и снижением минеральной плотности костей, причем связь их с кортикостероидной терапией до настоящего времени четко не установлена. В развитии асептических некрозов определенное значение придается АФС, но при обследовании и наблюдении 265 пациенток корреляции между наличием антифосфолипидных антител и развитием аваскулярных некрозов костей установить не удалось, так же как и прямую связь с приемом кортикостероидов. По данным других авторов, лечение кортикостероидами и цитостатиками и артриты являются факторами риска развития остеонекроза.

Волчаночный нефрит отличается значительным морфологическим полиморфизмом, отмечаются как характерные для СКВ (фибриноидный некроз капиллярных петель, гиалиновые тромбы, проволочные петли), так и свойственные гломерулонефриту вообще изменения. По классификации ВОЗ выделяется 6 классов изменений:

Морфологические изменения при различных классах СКВ

Класс

Морфология клубочков

Иммунные депозиты

I

Нормальная

Нет

II

Мезангиопролиферативный нефрит

Мезангиальные и субэндотелиальные

III

Очаговый пролиферативный волчаночный нефрит

Мезангиальные, субэндотелиальные и субэпителиальные

IV

Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит

Те же

V

Мембранозный нефрит

Субэпителиальные в сочетании с другими

VI

Склерозирующий волчаночный нефрит




Согласно отечественной классификации В.В. Серова (1980), выделяют очаговый и диффузный волчаночный пролиферативный нефрит, мембранозный, мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный и фибропластический нефриты. При оценке биопсийного материала используются также полуколичественные индексы активности и склероза. Некоторыми авторами используется индекс хронизации - наличие фиброзных полулуний, атрофии канальцев и фиброза интерстиция, каждый показатель оценивается в баллах от 0 до 3, максимальное значение индекса хронизации - 12, значимым является индекс более 1.

Клиническая картина волчаночного поражения почек весьма разнообразна и включает в себя практически все выделяемые в настоящее время варианты: минимальный мочевой синдром; выраженный мочевой синдром в комбинации с гипертонией; нефротический синдром, часто сочетающийся с гематурией и гипертонией, и быстропрогрессирующий гломерулонефрит, причем каких-либо специфических симптомов, свойственных именно волчаночной нефропатии, нет. Преобладают агрессивные формы, по некоторым данным они составляют до 63%. Поражение почек чаще развивается в начале заболевания, на фоне высокой активности процесса, иногда нефрит является первым проявлением заболевания, что приводит к ошибочной диагностике самостоятельного почечного страдания. Прогноз зависит от возраста больных (более тяжелое течение у молодых пациентов), пола (хуже у мужчин), срока развития нефрита (хуже при ранних нефритах), клинических и морфологических особенностей (наиболее неблагоприятными считается IV класс, наиболее благоприятными - III и V классы), имеет значение также наличие полулуний, фибриноидного некроза и индекс склероза.

 Клинические варианты

В. А. Насонова (1972) выделяет варианты течения СКВ (острое, подострое, хроническое) по началу заболевания и дальнейшему прогрессированию.

При остром течении начало болезни внезапное, температура тела высокая, характерны острый полиартрит с резкой болью в суставах, выраженные кожные изменения, тяжелые полисерозиты, поражение почек, нервной системы, трофические нарушения, похудание, резкое увеличение СОЭ, панцитопения, большое количество LE-клеток в крови, высокие титры АНФ. Длительность заболевания 1-2 года.

Подострое течение характеризуется постепенным развитием, суставным синдромом, нормальной или субфебрильной температурой тела, кожными изменениями. Активность процесса в течение значительного времени минимальная, ремиссии продолжительны (до полугода). Однако постепенно процесс генерализуется, развивается множественное поражение органов и систем.

Хроническое течение проявляется моно- или малосиндромностью в течение многих лет. Общее состояние долго остается удовлетворительным. На ранних этапах наблюдаются кожные изменения, суставный синдром. Процесс медленно прогрессирует, и в дальнейшем поражаются многие органы и системы.

Диагностические критерии СКВ, ACR (1982), обновленные ACR (1997)

Критерий

Значение

Высыпания на скулах и щеках

Фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся над кожей, не затрагивающая носогубные складки

Дискоидные высыпания

Эритематозные приподнятые пятна с прилегающими чешуйками и фолликулярными пробками, со временем развиваются атрофические рубцы

Фотосенсибилизация

Кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет - необходима запись в истории болезни или же фотосенсибилизация должна наблюдаться врачом<

Изъязвления в полости рта

Изъязвления в полости рта или носоглотке, обычно болезненные, должны наблюдаться врачом

Артрит

Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов, с болезненностью, припуханием или выпотом

Серозит

Плеврит - плевритические боли или шум трения плевры, выслушивается врачом или имеются инструментальные доказательства плеврального выпота или Перикардит - документированный инструментально или выслушиваемый врачом шум трения перикарда

Почечные нарушения

Стойкая протеинурия более 0.5 г/сут или цилиндрурия (эритроцитарные, зернистые, смешанные)

Неврологические нарушения

Судороги, припадки - при отсутствии приема некоторых препаратов или каких-либо известных нарушений метаболизма (уремия, кетоацидоз, электролитный дисбаланс) или психозы (при тех же условиях)

Гематологические нарушения

Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или лейкопения (< 4000 в 1 мкл в двух или более анализах) или лимфопения (< 1500 клеток в 1 мкл в двух или более анализах) или тромбоцитопения (< 100,000 в 1 мкл)

Иммунологические нарушения

Положительные LE-тест или повышенные титры антител к нативной ДНК или антитела к антигену Смита (он содержит U1рибонуклеопротеин-эпитоп и несколько других насыщенных уридином рибонуклеопротеинов). Положительная находка к антифосфолипидиных антител, что базируется на:

  • патологических уровнях в сиворотке антикардиолипиновых антител IgG или IgM

  • положительный результат теста на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов.

  • ложно-положительные реакции на сифилис в течение не менее 6 месяцев

Антинуклеарные антитела

Повышенные титры АНАТ, выявляемые с помощью иммунофлюоресценции при отсутствии приема препаратов, способных индуцировать волчаночноподобный синдром

Примечание: дискоидные очаги волчанки - кожная (не генерализованная) форма волчанки, проявляющаяся отдельными очагами поражениями кожи на открытых участках тела - лице, шеи, ушных раковинах, губах. Для дискоидкой красной волчанки характерны три кардинальных признака: эритема, гиперкератоз (шелушение кожи), атрофия.

Лабораторная и инструментальная диагностика.

Общий анализ мочи.

Биохимический анализ крови: гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. В у-глобулиновой фракции находится волчаночный фактор, ответственный за образование LE-клеток, и другие антикуклеарные факторы. Выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрин, серомукоида, гаптоглобина появляется С-реактивный протеин.

Иммунологические исследования крови: криопреципитины, антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ). Антитела к ДНК определяются реакцией пассивной гемагглютинации, в которой бараньи эритроциты нагружены ДНК, а также методом радиоиммунного связывания меченной по йоду нДНК и иммунофлюоресценции. У 30-40% больных определяются антитела к антигену Смита (разновидность антинуклеарных антител). АНФ является IgG, направленным против ядер клеток больного, определяется иммунофлюоресцентным методом. В качестве антигенного материала берут срезы крысиной печени, богатой ядрами, на которые наслаивают сыворотку больного и меченые флюоресцином антиглобулины. Для СКВ наиболее характерно периферическое, краевое свечение, обусловленное наличием антител к ДНК, и высокий титр этой реакции, более 1:1000. Целесообразно исследование комплемента СН50 и его компонентов, снижение которых коррелирует с активностью люпус-нефрита. Нередко имеет место снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, в том числе Т-супрессоров, и гиперфункционирование В-лимфоцитов, гипер- и дисиммуноглобулинемия (увеличение содержания в крови IgG, IgM). С помощью специальных методов выявляют антитела к лейкоцитам (гранулоцитам, В-клеткам, Т-клеткам), тромбоцитам.

Серологические исследования крови - возможна положительная реакция Вассермана.

Исследование биопсийного материала почек, кожи, лимфатических узлов, синовии выявляет характерные гистологические изменения: патологию ядер, волчаночный гломерулонефрит, васкулиты, дезорганизацию соединительной ткани, положительные результаты иммунофлюоресценции.

Достаточно часто в сыворотке крови больных СКВ обнаруживаются:

  • антитела к факторам свертывания VIII, IX и XII (повышают риск кровотечений и вызывают тромбоцитопению);

  • антитела к фосфолипидам (задерживают выделение простациклина из эндотелия, что повышает агрегацию тромбоцитов и предрасполагает к тромбозам).

Исследование спинномозговой жидкости (при поражении нервной системы): повышение содержания белка (0.5-1 г/л), плеоцитоз, повышение давления, снижение содержания глюкозы, увеличение уровня IgG (концентрация его выше 6 г/л всегда указывает на поражение ЦНС при СКВ).

По изменениям лабораторных показателей выделяют три степени активности СКВ

(по В. А. Насоновой и М. Г. Астапенко, 1989)

Показатель

Степень активности

III

II

I

Гемоглобин, г/л

Меньше 100

100-120

120 и больше

СОЭ, мм/ч

45 и больше

30-40

16-20

Фибриноген, г/л

Больше 6

5

4

у-глобулины. %

25-35

24-25

20-23

LE-клетки (на 1000 лейкоцитов)

5 и более

1-2

Единичные или отсутствуют

Антинукисарный фактор (титр)

128 и более

64

32

Антитела к ДНК
(% связывания)

Выраженное

Умеренное

Незначительное




Компьютерная томография головного мозга: при поражении нервной системы выявляются небольшие зоны инфаркта и геморрагии в головном мозге, расширение борозд, церебральная атрофия через 5.5 лет от начала СКВ, кисты головного мозга, расширение подпаутинных пространств, желудочков и базальных цистерн.

Рентгенография суставов: эпифизарный остеопороз преимущественно в суставах кистей, реже - в запястно-пястных и лучезапястных суставах, истончение субхондральных пластинок, мелкие узуры суставных костей (лишь в 1-5% случаев) с подвывихами.

Биопсия синовальной оболочки: острый или подострый синовит с «бедной» клеточной реакцией, значительной ядерной патологией и обнаружением гематоксилиновых телец.

Исследование синовальной жидкости: жидкость прозрачная, вязкая, с небольшим числом лейкоцитов и преобладанием мононуклеарных клеток.

Пристальный интерес к СКВ за последние 50 лет позволил усовершенствовать методы диагностики заболевания, однако курация больных продолжает оставаться сложной задачей. Разработку методов лечения затрудняют прежде всего неизвестная этиология заболевания, большая вариабельность клинических проявлений, возможность как длительных спонтанных ремиссий, так и злокачественного, быстро прогрессирующего, иногда молниеносного течения. Для контроля над болезнью в настоящее время используется практически весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов, применение которых позволило существенно улучшить прогноз жизни больных. Если до 1970 г. продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5–летняя выживаемость составляет 90% и более.

В этом плане трудно переоценить значение глюкокортикоидов (ГК), эффект которых наступает практически сразу после назначения. Многолетние наблюдения показали, что ГК были и остаются препаратами выбора при остром течении заболевания с висцеральными проявлениями. Однако уже на первых этапах стало ясно, что длительная глюкокортикоидная терапия у больных СКВ поднимает ряд вопросов в отношении доз, продолжительности лечения и профилактики осложнений, связанных с приемом сильнодействующих препаратов. Глюкокортикоидная терапия совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, установлены определенные положения о дозах в соответствии со степенью активности болезни и определенной висцеральной патологией. Укрепилось мнение о том, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя эту дозу даже в период клинической ремиссии.

Новым этапом в использовании ГК при СКВ стало внедрение метода внутривенного введения сверхвысоких доз – «пульс–терапии», который оказался весьма эффективным у некурабельных ранее больных. Имеющиеся данные свидетельствуют о значительном иммуносупрессивном действии вводимых внутривенно высоких доз ГК уже в первые сутки. Полагают, что ударные дозы ГК (в первую очередь метилпреднизолона) приостанавливают образование иммунных комплексов, в большей степени депонируются в воспаленных тканях, блокируют повреждающее действие лимфотоксинов. Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект пульс–терапии в значительной степени обусловлен воздействием на систему цитокинов, фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.

За годы применения пульс–терапии изменилась и методика ее проведения. Во–первых, пересмотрена концепция о применении этого метода только тогда, когда не помогают другие виды лечения. Выделена определенная категория больных (молодой возраст, быстропрогрессирующий люпус–нефрит, высокая иммунологическая активность), у которых данный способ должен использоваться в дебюте заболевания или незамедлительно при любом обострении.

Во–вторых, не всегда достаточно «классической» пульс–терапии (ежедневно в течение 3–х последовательных дней из расчета 15–20 мг на кг веса больного). С целью повышения эффективности в ряде случаев ударные дозы метилпреднизолона назначаются с интервалами в несколько недель в течение нескольких месяцев. Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы программное назначение пульс–терапии метилпреднизолоном может быть усилено добавлением циклофосфамида, причем для достижения клинического эффекта в некоторых случаях внутривенное введение метилпреднизалона и циклофосфамида продолжается в течение 5–10 дней. Особым образом строится стратегия лечения больных при неэффективности стандартных программ пульс–терапии метилпреднизалоном и циклофосфамидом, в случаях резистентности к назначаемым препаратам, а также при наличии сочетания нескольких прогностически неблагоприятных факторов. В таких ситуациях наиболее перспективно проведение синхронной интенсивной терапии, в основе которой лежит комбинация пульс–терапии и экстракорпоральных методов лечения (плазмафереза).

Терапия только ГК не позволяет подавить активность при некоторых формах СКВ. С 60–х годов в комплекс лечения были включены цитостатические иммунодепрессанты, аминохинолиновые производные и другие препараты, ставшие наряду с ГК как бы базисной терапией.

Чаще всего при СКВ применяют циклофосфамид, азатиоприн и хлорбутин, в последние годы при некоторых формах стали с успехом назначать метотрексат. Показаниями к включению цитостатических иммунодепрессантов в комплексное лечение больных СКВ в настоящее время считаются активный волчаночный нефрит и генерализованный васкулит, высокая общая активность болезни и резистентность к ГК; появление побочных реакций этих препаратов уже на первых этапах лечения, необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона. Введение в комплекс лечения цитостатиков позволило подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК, увеличить выживаемость больных, в первую очередь люпус–нефритом. При регулярном наблюдении и индивидуальном подборе дозы и препарата, тщательном контроле за терапией удалось значительно снизить число побочных реакций и осложнений.

Не утратили своего значения и аминохинолиновые производные у больных СКВ без тяжелых висцеральных проявлений и в период снижения доз ГК и цитостатиков для поддержания ремиссии. Детальное изучение механизмов действия этих препаратов, выявившее противовоспалительный, антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный , антимикробый и анальгетический эффекты, позволило по–новому взглянуть на перспективы их включения в схему лечения СКВ.

Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи, ведение больных СКВ остается одной из наиболее сложных проблем современной ревматологии. По сочетанию эффективности и безопасности препараты, влияющие на иммунное воспаление – ГК, циклофосфамид, азатиоприн, хлорбутин и другие – не всегда удовлетворяют клиницистов. Кроме того, у многих больных раннее назначение адекватных доз ГК и цитотоксических препаратов не позволяет избежать необратимого поражения жизненно важных органов и систем (в первую очередь почек и центральной нервной системы), а также нередко ассоциируется с развитием тяжелых, потенциально смертельных побочных реакций (интеркуррентная инфекция, цитопения, геморрагический цистит, остеопоретические переломы, рост числа злокачественных новообразований и пр.). Все это определяет необходимость изучения новых подходов к фармакотерапии СКВ. Совершенствование методов воздействия на иммунный процесс происходит по двум направлениям: изменение традиционных режимов их применения и внедрение в практику новых препаратов.

Точкой приложения новых терапевтических методик является воздействие на лимфоциты (пересадка костного мозга, использование нуклеозидных аналогов и экстракорпоральные методы лечения), профилактика образования и отложения иммунных комплексов, а также изменение иммунного ответа путем индуцирования антигенспецифической толерантности или взаимодействия с системой цитокинов.

Рассматривая новые подходы к лечению, необходимо отметить, что аутоиммунные болезни человека, имея свои уникальные особенности, в целом напоминают иммунопатологические процессы, составляющие основу реакции трансплантационного иммунитета. Поэтому неудивительно, что многие современные виды иммунотерапии диффузных болезней соединительной ткани были впервые с успехом применены при пересадке органов и тканей.

Особенно большой интерес в последние годы вызывает циклоспорин А, который рассматривается как одно из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью. Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе и СКВ. Конкретные механизмы, определяющие эффективность циклоспорина А (ЦсА) при СКВ, до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов ЦсА весьма близок к глюкокортикоидам. Нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеза интерферона–g. Представляет интерес способность ЦсА подавлять экспрессию лиганда CD40 на мембране Т–лимфоцитов. Известно, что моноклональные антитела к лиганду CD40 весьма эффективно замедляют прогрессирование заболевания у мышиных моделей волчаночноподобного заболевания. Сходной активностью, вероятно, обладает и ЦсА.

В настоящее время накоплен определенный опыт применения ЦсА при СКВ. Еще в начале 80–х годов было проведено несколько открытых краткосрочных испытаний эффективности ЦсА при СКВ с использованием высоких доз (более 5 мг/кг/сутки) препарата. В 1981 году был впервые назначен ЦсА 5 больным СКВ в дозе 10 мг/кг/сутки в течение 7 недель. Однако во всех случаях лечение было прекращено из–за развития побочных эффектов (в первую очередь нефротоксического) и артериальной гипертонии. Таким образом, эффективность ЦсА значительно компрометировалась развитием большого количества осложнений, что скорее всего было обусловлено использованием высоких доз препарата.

В последние годы проведена серия длительных (более 2 лет) открытых клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность низких (менее 5 мг/кг/сутки) доз ЦсА при СКВ. Большая часть сообщений о применении ЦсА у больных СКВ касается использования этого препарата при люпус–нефрите, причем выраженный антипротеинурический эффект, наступающий в течение первых 2–3 месяцев терапии, наблюдался у значительного числа пациентов [7]. Рядом исследователей также была показана эффективность невысоких доз препарата при тромбоцитопении, анемии и лейкопении, кожных проявлениях СКВ, рефрактерном к терапии полисерозите и артрите. Необходимо отметить, что при наличии хорошего эффекта терапии развивающиеся у части больных побочные явления не были тяжелыми и редко служили основанием для прерывания лечения. Практически всеми исследователями регистрировался стероид–сберегающий эффект препарата.

Несомненным достоинством ЦсА по сравнению с другими препаратами, использующимися для лечения СКВ, является меньшая частота как непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь инфекционных осложнений и злокачественных новообразований. Например, риск развития лимфопролиферативных опухолей на фоне длительного лечения ЦсА очень низкий – 0,05–0,14%, причем отмена препарата может приводить к обратному развитию опухоли. В отличие от других цитотоксических препаратов ЦсА обладает минимальной тератогенностью.

Имеющийся собственный опыт назначения ЦсА у больных СКВ подтверждает результаты других исследований: на фоне приема больными невысоких доз препарата (в среднем 2–2,5 мг/кг/сутки) зарегистрированы снижение активности заболевания, положительная динамика клинических проявлений СКВ, в первую очередь уменьшение суточной протеинурии, нормализация температуры, купирование артралгий, уменьшение яркости кожных высыпаний. Мы полагаем, что лечение ЦсА положительно влияет на активность заболевания, воздействуя на тяжелую органную патологию, а использование невысоких доз и тщательный мониторинг терапии позволяет избежать развития тяжелых побочных явлений. ЦсА можно считать альтернативным препаратом второго ряда при непереносимости и неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков. Кроме того, несомненными положительными сторонами включения ЦсА в схему лечения СКВ следует считать меньшую частоту развития сопутствующей инфекции и возможность назначения при беременности. Имеются предварительные данные о снижении на фоне терапии ЦсА уровня антикардиолипиновых и антитромбоцитарных антител, а также профилактическое действие в отношении раннего развития атеросклероза, что имеет огромное значение для больных СКВ.

Обнадеживающие результаты получены и при использовании у больных СКВ еще одного селективного иммуносупрессанта – мофетила микофенолата. Мофетила микофенолат (Селлсепт) представляет собой синтетический морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты и является ее предшественником. После приема мофетила микофенолата внутрь печеночные эстеразы полностью превращают его в активное соединение – микофенольную кислоту – которая является неконкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, лимитирующего скорость синтеза гуанозиновых нуклеотидов. Поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток, зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении лимфоцитов и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность. В наномолярных концентрациях микофенольная кислота подавляет пролиферацию стимулированных Т– и В–лимфоцитов периферической крови человека in vitro, обладает антипролиферативным действием в отношении мезангиальных клеток почек человека и животных, подавляет образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека. Кроме того, истощение запасов гаунозиновых нуклеотидов под воздействием микофенольной кислоты отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также и на процесс гликозилирования молекул, осуществляющих адгезию. Такая супрессия гуморального ответа может оказаться полезной при лечении заболеваний, опосредованных антителами. Как иммунодепрессант антиметаболического типа, мофетила микофенолат был вначале изучен, как средство для лечения и профилактики острого отторжения аллогенных трансплантантов различных солидных органов. Как правило, этот препарат применяют в рамках комбинированной терапии после трансплантации, назначая его вместо азатиоприна, в сочетании с глюкокортикоидами и циклоспорином. В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у больных, перенесших пересадку почки или сердца, мофетила микофенолат, снижая частоту отторжения, продемонстрировал достоверно более высокую эффективность, чем азатиоприн.

Другим направлением терапии СКВ в последние года становится использование некоторых иммуномодуляторов, таких как талидомид, биндарит, нуклеозидные аналоги (флударабин, мизорибин, лефлюномид). Использование этих препаратов у экспериментальных моделей волчаночноподобного заболевания приводило к уменьшению протеинурии и увеличению выживаемости мышей. В настоящее время накоплен некоторый опыт и по применению этих препаратов у больных СКВ [13]. Клинические испытания талидомида в основном проводились у больных с тяжелым поражением кожи, резистентным к антималярийным препаратам и ГК. У подавляющего большинства больных удавалось добиться хорошего эффекта и снижения дозы ГК, при этом отмена препарата не приводила к обострению симптоматики. Главным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано развитие необратимой периферической нейропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.

Имеются отдельные сообщения о применении при СКВ лобензарита, обладающего выраженной иммуномодулирующей активностью и способного подавлять синтез антител к ДНК и ингибировать синтез IgM–ревматоидного фактора.

Результаты исследования in vitro свидетельствуют о синергичном действии комбинации нуклеозидных аналогов и циклофосфамида; подобные схемы лечения с успехом в течение длительного времени уже применяются в онкологии. Что касается больных СКВ, то имеются единичные сообщения о эффективности данных препаратов у больных с волчаночным нефритом, доказано их стероид–сберегающее действие. В то же время нельзя не отметить высокую частоту развития сопутствующих инфекционных осложнений, что поднимает вопрос о безопасности применения этих препаратов и о соотношении «риск/польза» у больных СКВ.

Перспективы лечения больных СКВ, несомненно – за биологическими методами воздействия, с использованием так называемых «биологических» агентов. Эти препараты разрабатываются с целью воздействия на специфические иммунологические процессы, к которым относятся активация Т–клеток, Т–В–клеточное взаимодействие, выработка антител к двуспиральной ДНК, активация цитокинов и другие. В этом отношении большие возможности представляет применение антиидиотипических моноклональных антител, внутривенного иммуноглобулина. Имеются немногочисленные данные об эффективности у экспериментальных моделей люпуса рекомбинантной ДНК–азы, ДНК–расщепляющего фермента. Введение препарата мышам линии NZB/W с активным почечным процессом приводило к снижению протеинурии и креатинина сыворотки, однако применение у нескольких больных СКВ к настоящему моменту не дало убедительных положительных результатов, несмотря на хорошую переносимость препарата. Выявление повышенных сывороточных уровней ИЛ–10 у больных СКВ и родственников, а также их корреляция с активностью заболевания послужили основанием для использования моноклональных антител к ИЛ–10. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют о положительном влиянии антител в отношении поражения кожи, почек, артрита и серозита, рефрактерных к глюкокортикоидной терапии.

Таким образом, несомненной перспективой лечения больных СКВ будет использование «биологических» агентов, тем более что большинство их них не обладает генерализованным иммуносупрессивным действием.

Самым агрессивным методом лечения СКВ в настоящее время следует признать аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК). К 2000 году накоплен опыт использования АТСК у немногим более 30 больных СКВ. Предварительные позитивные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем подтверждении. Необходимо длительное наблюдение за больными, имея в виду возможность индукции развития злокачественных опухолей. Несмотря на создавшееся впечатление об эффективности данного вида терапии в случаях рефрактерного и тяжелого течения СКВ, вследствие сопровождающей его высокой летальности АТСК можно рекомендовать только в наиболее тяжелых, безнадежных случаях.

Не утратили своей актуальности и попытки лечения СКВ при помощи модуляции половых гормонов, дисбаланс которых безоговорочно признается патогенетическим фактором заболевания. В качестве новых лекарственных препаратов в настоящее время используются дегидроэпиандростерон и другие андрогены, антагонисты эстрогенов (включая тамоксифен и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов), а также ингибитор пролактина, бромокриптин.

Внесения коррекции в схемы терапии требует и наличие у больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Сложную проблему представляет профилактика повторных тромбозов при АФС. Это связано с неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Больным АФС назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), которые широко используются для профилактики тромбозов. Однако использование высоких доз непрямых антикоагулянтов ассоциируется с увеличением риска кровотечения, поэтому такая терапия нуждается в тщательном мониторинге. У больных с АФС нередко наблюдается умеренная тромбоцитопения, которая, как правило, корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к ГК формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, даназола, варфарина. Большие надежды возлагают на использование низкомолекулярного гепарина, а также на внедрение новых методов антикоагулянтной терапии, основанных на использовании аргиналов, гиуидинов, антикоагулянтных пептидов и антитромбоцитарных агентов (моноклональные антитела к тромбоцитам).

Таким образом, сегодня имеется возможность достаточно эффективно воздействовать на патологический процесс при СКВ. При умелом применении сильнодействующих препаратов можно не только значительно улучшить прогноз у больных СКВ, но и избежать серьезных осложнений проводимой терапии. Несмотря на то, что представленный материал не может полностью охватить все многообразие подходов к лечению СКВ, в целом он все же позволяет проследить основные современные тенденции, в первую очередь касающиеся препаратов, с высокой специфичностью воздействующих на механизмы развития заболевания и характеризующихся достаточно высокой эффективностью и безопасностью. В то же время нельзя забывать и о разработке новых методик лечения, являющихся не симптоматическими, а патогенетически направленными.

Список литературы:

  1. Клинико-диагностическое значение выявления антинуклеарного фактора, антител к двуспиральной ДНК и кардиолипину у больных СКВ. // Клиническая и лабораторная диагностика. – 2008. - №5. – с. 44-47.

  2. Рекомендации EULAR по лечению СКВ. // Ревматология. – 2008. - №1. – с. 93-98.

  3. Н. А. Мухин. Системная красная волчанка. // Врач. – 2007. - №9. – с.24-29.

  4. Н. Г. Клюквина. Перспективы применения Микофенолата Мофетила при прогностически неблагоприятном варианте СКВ. // РМЖ. – 2006. – Т. 14. - №8. – с. 593-599.

  5. Стандарты стационарной помощи. Стандарт медицинской помощи больным с СКВ. Приложение к приказу МЗ и СР РФ от 12.09.05. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2006. - №1. – с. 119-125.

  6. С. К. Соловьев. Ритуксимаб в лечении СКВ. // РМЖ. – 2005. – Т.13. - №26. – с. 1731-1735.

  7. С. К. Соловьева, В. А. Насонова. Современные представления об интенсивной терапии СКВ. // РМЖ. – 2000. - Т. 6. - №18. - с. 1195-1198.

  8. С. К. Соловьев, А. В. Торгашина. Лечение волчаночного нефрита. // РМЖ. – 2005. - Т. 13. - №24. - с. 1623-1626.

  9. Аткинс Р. К. Системная красная волчанка: волчаночный нефрит.// Нефрология и диализ. – 2001. - Т. 3. - №1. - с. 10-12.

страница 1


скачать

Другие похожие работы: